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LOXO-292原料的化学结构与分子特征是什么？

发布时间： 2025-11-17　　点击次数： 73次

　　LOXO-292是一种高选择性、有效的 RET（rearranged during transfection）激酶抑制剂，其国际名称(INN)为 Selpercatinib，商品名为 Retevmo™（瑞普替尼），由美国 Loxo Oncology（后被礼来制药 Eli Lilly 收购） 开发，并于 2020 年获得美国 FDA 批准上市，用于治疗 RET 基因融合或突变的癌症，如：

　　非小细胞肺癌（NSCLC）

　　甲状腺癌（包括髓样甲状腺癌 MTC 和融合阳性甲状腺癌）

　　其他 RET 驱动的实体瘤

　　LOXO-292(Selpercatinib)以其高度选择性抑制 RET 激酶、良好的口服生物利用度、穿透血脑屏障能力以及较好的安全性而受到广泛关注，是精准肿瘤治疗(Precision Oncology)中的代表性药物之一。

　　一、LOXO-292(Selpercatinib)的化学名称

　　IUPAC 名称（简化表述）：

　　(S)-N-(2-(2-(2-(3-氯-4-氟苯氧基)吡啶-4-基)-5-异丙基-1H-咪唑-4-基)乙基)-1-羟基-2-甲基丙-2-磺酰胺

　　通用名（INN）： Selpercatinib

　　研发代号： LOXO-292

　　商品名： Retevmo™(美国)、Retsevmo(欧洲等地)

　　化学类别： 小分子激酶抑制剂(Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI)，特异性靶向 RET 激酶

　　二、LOXO-292 的化学结构特点

　　LOXO-292 的化学结构属于小分子有机化合物，其分子设计高度优化，具有以下几个关键结构特征与药效团（Pharmacophores）：

　　1. 核心骨架：咪唑并吡啶杂环结构

　　分子中含有一个2-芳基咪唑并[1,2-a]吡啶或类似杂环系统，这是其与 RET 激酶活性口袋结合的关键药效团；

　　该杂环通过与 RET 酪氨酸激酶结构域中的铰链区（hinge region）形成氢键相互作用，实现高亲和力结合。

　　2. 3-氯-4-氟苯氧基取代基

　　在咪唑并吡啶或相关芳香环的特定位置(通常是芳环的对位或邻位)，连接有一个3-氯-4-氟苯氧基（3-chloro-4-fluorophenoxy）取代基；

　　这个芳香醚结构：

　　增强了分子与 RET 激酶结合口袋中疏水区域的范德华力与疏水堆积作用；

　　氯与氟原子提供了强电子效应与立体位阻，有助于提高结合的选择性与亲和力；

　　是实现高选择性抑制 RET、而非其他激酶（如 EGFR、ALK、KDR 等）的重要结构基础。

　　3. 异丙基与咪唑环修饰

　　分子中包含一个异丙基（isopropyl）基团，通常连接在咪唑环或相邻芳香环上；

　　异丙基提供了适当的疏水性及空间位阻，有助于优化分子在 RET 活性位点中的构象匹配与结合稳定性；

　　咪唑环(imidazole)作为氢键供体/受体，参与与 RET 激酶中关键氨基酸(如 Met790、Asp802 等)的氢键网络形成，增强结合力。

　　4. 磺酰胺侧链（关键药效团）

　　分子中包含一个1-羟基-2-甲基丙-2-磺酰胺（hydroxy-tert-butyl sulfonamide）侧链；

　　该侧链通常连接在乙基链末端，具有以下作用：

　　磺酰胺基团（-SO₂NH-）是一个强极性基团，能与 RET 激酶中的极性氨基酸(如 backbone 的 NH 或催化位点附近的残基)形成氢键；

　　羟基（-OH）与叔丁基（-C(CH₃)₃）部分则提供亲水-疏水平衡（LogP 优化）与空间填充作用；

　　整体上，这个侧链对于提高靶标结合力、选择性、以及抑制活性（IC50 值）至关重要。

　　5. 手性中心（Chiral Center）

　　LOXO-292 分子中存在一个或多个手性碳原子(通常在乙基连接侧链或咪唑环邻位)，因此具有手性异构体；

　　药用形式通常是单一的光学异构体（如 S-构型），因为其对 RET 激酶的抑制活性与选择性远远优于其他异构体；

　　手性纯度对于药物的疗效、安全性与药代动力学性质有重大影响。

　　三、LOXO-292 的分子特征(理化与生物学特性)

分子特性	描述
化学式	C₂₉H₃₁ClFNO₄S（具体以实际结构为准，可能略有差异）
分子量	约 524~530 g/mol（不同来源可能略有不同）
结构类型	小分子、靶向激酶抑制剂（TKI）、高选择性 RET 抑制剂
靶点	RET 原癌基因激酶（RET kinase），包括 RET 融合蛋白与 RET 突变体（如 M918T 等）
选择性	高度选择性抑制 RET，对其他常见激酶（如 EGFR、ALK、ROS1、KDR 等）抑制作用较弱，减少脱靶毒性
作用机制	ATP 竞争性抑制剂，结合于 RET 激酶的 ATP 结合口袋，阻断其自磷酸化与下游信号传导（如 MAPK/ERK、PI3K/AKT 等通路）
药代特性	口服生物利用度高，可穿透血脑屏障，对 RET 驱动的中枢神经系统转移病灶也有效
临床适应症	RET 融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）、RET 突变型甲状腺髓样癌（MTC）、RET 融合阳性甲状腺癌等

　　四、LOXO-292 的作用机制简述

　　LOXO-292 通过以下机制发挥抗癌作用：

　　精准靶向 RET 激酶：RET 是一种受体酪氨酸激酶，在正常情况下参与细胞分化与生长调控，但在某些癌症中因基因融合（如 KIF5B-RET、CCDC6-RET）或突变（如 M918T）而组成性激活，驱动肿瘤发生；

　　结合 ATP 口袋，抑制激酶活性：LOXO-292 以高亲和力与 RET 激酶的 ATP 结合位点结合，竞争性抑制 ATP 的结合，从而阻止 RET 自身磷酸化及其下游信号通路的激活；

　　抑制肿瘤细胞增殖与存活：通过阻断 RET 信号通路(如 MAPK、PI3K/AKT)，抑制肿瘤细胞的生长、侵袭、转移与生存；

　　穿透血脑屏障，抑制脑转移：对伴有中枢神经系统（CNS）转移的 RET 阳性患者也显示良好疗效。

　　五、总结：LOXO-292 原料的化学结构与分子特征

项目	特征描述
药物名称	LOXO-292（Selpercatinib，Retevmo™）
靶点	RET 原癌基因激酶（高选择性）
化学结构类型	小分子杂环化合物（含咪唑并吡啶/芳香醚/磺酰胺等药效团）
核心药效团	咪唑并杂环、3-氯-4-氟苯氧基、异丙基、磺酰胺侧链
结构特点	高选择性结合 RET 激酶 ATP 口袋，含多个疏水/氢键/芳香作用位点
手性特征	含手性中心，通常使用单一活性异构体
作用机制	ATP 竞争性 RET 激酶抑制剂，阻断下游致癌信号
适应症	RET 融合/突变相关癌症（如 NSCLC、MTC、甲状腺癌）
优势	高选择性、强抑制活性、穿透血脑屏障、良好耐受性

　　✅ 一句话总结：

　　LOXO-292是一种高选择性、口服有效的 RET 激酶抑制剂，其化学结构包含咪唑并吡啶核心、3-氯-4-氟苯氧基、异丙基和磺酰胺侧链等关键药效团，通过精准结合 RET 激酶的 ATP 口袋抑制其活性，用于治疗 RET 基因融合或突变驱动的癌症，具有高效低毒、穿透血脑屏障等显著优势。

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